首次，西湖大学用蛋白质语言模型定向改造碱基编辑器，登Cell子刊

西湖大学的研究团队在基因组编辑领域取得重大突破，他们利用蛋白质语言模型（PLM）优化了尿嘧啶-N-糖基化酶（UNG）变体，开发出新型碱基编辑器TSBE，能有效实现T到G或T到C的精准编辑。传统的碱基编辑器如CBE和ABE依赖于脱氨反应，但无法诱导所有类型的点突变，特别是颠换突变。研究团队通过调整UDG的底物特异性，创造出CDG和TDG，这两者在nCas9和sgRNA引导下可切割T或C碱基，促进高效的颠换突变。

在实验中，研究人员发现将CDG和TDG与SpCas9n融合时，编辑效率有所不同。通过将蛋白质语言模型应用于TDG的突变体设计，显著提高了TSBE的编辑性能，许多预测的TDG突变体显示出增强的酶活性。优化后的TSBE在人细胞系和肥胖小鼠模型中成功诱导了碱基转换，准确纠正了致病突变。

这一创新方法表明，蛋白质语言模型在酶的分子进化中具有巨大潜力，可以减少对特定任务训练数据和实验验证的依赖。结合先前通过随机突变和筛选UNG突变体的研究，蛋白质语言模型可能与传统方法相结合，为蛋白质定向进化提供新途径，推动基因组编辑技术的未来发展。

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