David Baker以人工智能实现蛋白质设计惊人突破：从头开始打造变构调节’开关’ | Nature发布最新生物材料与药物输送系统进展

在生物学领域，蛋白质的功能调控极为复杂，特别是变构调节这一重要机制，它对于健康的新陈代谢和细胞信号传递至关重要。然而，在合成蛋白质系统中实现类似的调控一直面临巨大挑战。近期，华盛顿大学的David Baker团队取得了一项重大突破——设计出了能够通过变构控制，在组装和拆解之间可靠转换的蛋白质。

研究人员利用人工智能技术设计了一系列自然界中不存在的新蛋白质，并成功创造了多种动态蛋白质排列。David Baker表示：“我们设计的蛋白质可以根据指令进行组装和拆解，这为未来的生物技术发展开辟了新的道路。”论文的第一作者Arvind Pillai补充说：“这项研究的一个关键创新是设计了能够在不同寡聚体状态间切换的蛋白质组装体，这种远程控制蛋白质结构的能力为开发自适应生物材料和药物输送系统提供了可能性。”

这项研究发表在《Nature》杂志上，被赞誉为“蛋白质设计的惊人突破”。研究团队通过将肽可切换铰链模块与蛋白质界面进行刚体耦合，从头设计了变构蛋白。他们利用了能够高精度预测蛋白质结构的工具，设计了能够在没有配体分子的情况下采用一种构象，而在单个配体结合时切换到另一种构象的单体蛋白。此外，还开发了通过结构和能量上可行的方式将蛋白质模块缝合在一起的设计算法。

研究人员展示了RFdiffusion、ProteinMPNN等工具的应用，用于创建一系列动态且可变构切换的蛋白质组装体。通过结合双态铰链和定制蛋白质-蛋白质相互作用模块，生成的组装体与已知的任何组装体都不相似，极大地拓展了合成生物学的可能性。这些设计的蛋白质不仅显示出了结构上的多功能性，还实现了与效应分子之间的高亲和力结合，确保了可靠的程序化变构控制。

研究团队还设计了包含双铰链的蛋白质，这些蛋白质能够响应效应物结合而改变其三维结构，而不改变蛋白质组装体中原聚体的数量。此外，他们还设计了在与效应分子结合时组装或拆解的原聚体。这些蛋白质动力学通过各种实验方法进行了验证，包括尺寸排阻色谱法、质谱法和电子显微镜。

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