维克托·安布罗斯与加里·鲁夫昆：从哈佛到诺贝尔奖，揭秘microRNA在基因调控中的革命性发现

微RNA的发现者荣获2024年诺贝尔生理学或医学奖

近日，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自美国的维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）荣获此殊荣。他们因发现了microRNA及其在基因调控中的重要作用而受到国际认可。诺贝尔奖委员会指出，他们的发现揭示了基因调控的一个全新层面，microRNA对于包括人类在内的生物体至关重要。两位科学家将共同分享1100万瑞典克朗（约合744万元人民币）的奖金。

基因调控的新机制

人类染色体中存储的信息可以类比为所有细胞的指导手册。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都有完全相同的一组基因和指令。然而，不同类型的细胞如肌肉细胞和神经细胞具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控。基因调控使得每个细胞能够选择相关的指令，从而确保在每种细胞类型中只有正确的基因是活跃的。

microRNA在基因调控中扮演着关键角色。遗传信息从DNA流向信使RNA（mRNA），然后被翻译成蛋白质。20世纪中叶的一些基础科学发现已经解释了这些过程的工作原理。人类的器官和组织由多种不同类型的细胞组成，所有这些细胞中的DNA都存储了相同的遗传信息。但是为什么不同的细胞表达出不同的蛋白质？答案在于精确调控基因活性，以便在每种特定的细胞类型中只有正确的基因是活跃的。

microRNA的发现历程

20世纪60年代，学界发现转录因子的特定蛋白质可以结合到DNA的特定区域，并通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。之后，人们已经鉴定出数千个转录因子。这一度被认为是基因调控的主要机制。

直到1993年，维克托·安布罗斯等人在秀丽隐杆线虫中意外发现了microRNA（简称miRNA）的存在。这是一种非寄生性线虫，身体透明，长度约1毫米。它成为研究多细胞生物如何发育的重要模型。安布罗斯团队原本是想研究秀丽隐杆线虫发育过程中lin-4基因的作用。最初他们以为lin-4基因会编码一种调控蛋白，但实验结果表明，lin-4基因产物是一种小RNA分子，这与当时的认知相悖。此外，来自lin-4的小RNA分子还能抑制基因lin-14。

与此同时，加里·鲁夫昆也在研究秀丽隐杆线虫lin-14的基因调控。他发现lin-4并不是抑制lin-14的mRNA产生，而是通过抑制蛋白质产生实现的。实验还揭示了lin-14 mRNA中对抑制作用起到关键作用的一个片段。两个研究团队比较结果发现，lin-4中发现的小RNA序列与lin-14 mRNA中的关键片段序列互补。这表明，这个小RNA分子直接调控lin-14蛋白。

1993年，这两项研究在Cell上先后发表。尽管当时未引起广泛关注，但2000年，鲁夫昆团队发现了另一个miRNA分子let-7，它在秀丽隐杆线虫中起到重要的基因调控作用。let-7基因在高级动物中普遍存在，包括人类。这引发了学界震动，科学家们开始在各种生物体中寻找和研究更多的miRNA分子。截至目前，已知人类就有超过1000种不同的miRNA。

安布罗斯与鲁夫昆的职业生涯

维克托·安布罗斯是美国发育生物学家，1953年出生于美国新罕布什尔州的汉诺威。1975年，他获得了麻省理工学院生物学学士学位。之后，他成为了戴维·巴尔的摩（David Baltimore）的博士生，仅用4年时间就取得了博士学位，并继续在MIT从事博士后研究。安布罗斯博士后期间的导师霍华德·罗伯特·霍维茨（Howard Robert Horvitz）后来也成为了诺奖得主。1985年，安布罗斯到哈佛大学担任助理教授，但由于未能获得终身教职，于1992年转到了达特茅斯医学院。2007年，安布罗斯当选为美国国家科学院院士；2008年他与鲁夫昆共同获得了拉斯克基础医学奖。

加里·鲁夫昆是美国马萨诸塞州总医院的分子生物学家，同时也是哈佛医学院的遗传学教授。鲁夫昆1952年出生于加州的伯克利，本科在加州大学伯克利分校完成。博士期间，鲁夫昆在哈佛大学的Frederick M. Ausubel实验室进行了有关细菌固氮基因的研究。读完博士后，鲁夫昆选择了从事博士后研究，其间他的导师有两位：罗伯特·霍维茨和沃特·吉尔伯特。2007年，鲁夫昆当选为美国国家科学院院士；2008年与安布罗斯共同获得了拉斯克基础医学奖。

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