英矽智能登Nature子刊：运用量子计算与经典混合模型设计新型KRAS抑制剂，推动人工智能在药物发现领域的创新应用

英矽智能携手多伦多大学，利用量子-经典混合模型设计新型KRAS抑制剂

近日，英矽智能与加拿大多伦多大学共同主导的一项研究在Nature Biotechnology上发表，展示了量子计算和人工智能在药物发现流程中的巨大潜力。该研究通过结合量子计算模型、经典计算模型和生成式人工智能，探索了更广泛的化学可能性，成功发现了针对“不可成药”癌症驱动蛋白KRAS的新颖分子。

KRAS突变是癌症中常见的突变之一，出现在大约四分之一的人类肿瘤中。尽管KRAS突变非常普遍且影响巨大，但目前只有两种专门针对突变KRAS的药物获得FDA批准，且这些药物仅能延长患者几个月的生命。因此，改良KRAS靶向疗法成为当前迫切的需求。

混合模型训练与分子生成过程

为了生成潜在的新型KRAS抑制剂，研究人员提出了一种由量子变分生成模型（QCBM）和长短期记忆网络（LSTM）相结合的量子-经典混合框架模型。他们首先利用一个包含110万种分子的定制数据集对混合模型进行训练，其中包括650种从文献中获得的先前经实验验证可阻断KRAS的分子。通过STONED-SELFIES算法生成85万种类似物，并通过开源超大型虚拟筛选平台VirtualFlow获得25万种分子数据，这些训练帮助优化了综合模型。

接下来，研究团队利用混合模型生成了100万种候选分子。QCBM作为量子生成模型，利用量子电路学习复杂的概率分布，生成新样本；LSTM作为经典模型，处理化学结构的序列数据，生成新的分子序列。这种结合使得生成的分子既能从量子模型中获得复杂的概率分布，又能通过经典模型进行序列化处理，从而提高生成分子的质量和多样性。

筛选与测试

研究团队进一步使用英矽智能的生成式人工智能引擎Chemistry42对分子进行过滤，包括类药性筛选、分子对接排序和合成可及性等多维度评估指标，最终确定了15种最有希望进行实验室测试的候选分子。经过湿试验测试，在这15种候选分子中，有2种分子脱颖而出，具有新颖的结构且没有显著非特异性细胞毒性。其中ISM061-018-2表现出了优于其他分子的与靶蛋白结合的效力，展示出其作为泛RAS抑制剂的潜力。另一个化合物ISM061-022则对特定突变型KRAS（G12R和Q61H）表现出增强的抑制活性。

专家观点

这项研究的共同研究员、多伦多大学生物化学家和分子遗传学教授Igor Stagljar博士表示，传统药物发现方法成本高、耗时长，而创新的方法可以在云端完成大部分筛选工作，无需物理空间来存储化学库，也不需要机器人来进行大型筛选。加拿大多伦多大学化学与计算机科学教授Alán Aspuru-Guzik博士认为，这项研究表明量子计算机可以纳入现代人工智能驱动的药物发现流程，并成功找到与生物靶标相互作用的分子。

英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士指出，多达85%的人类蛋白质被认为是“不可成药”的，开发癌症新疗法面临巨大挑战，而人工智能在这方面具有得天独厚的优势。此次合作展示了初创公司和科研院所如何利用各自特长推动技术进步，为人类健康共同努力。

展望未来

在对KRAS成功研究的基础上，研究人员计划将量子-经典混合模型应用于其他“不可成药”的蛋白，进一步优化两款KRAS的苗头化合物，并在动物模型中验证具有前景的新型KRAS抑制剂。此前，双方科学家已在Journal of Chemical Information and Modeling上发表了关于量子生成式对抗网络在小分子药物发现中的潜在优势的研究成果。

本文来源： 量子位【阅读原文】