PNAS顶刊发表 | 生成式AI助力抗体优化，GeoBiologics与GearBind技术使中和活性提升1000倍，高效应对病毒新变种挑战

近日，百奥几何（BioGeometry）与上海交通大学药学院朱建伟团队合作，利用生成式AI技术成功优化了8G3抗体，使其对最新病毒变异株JN.1的中和活性提升了1000-1500倍。这项研究成果已发表在国际顶级期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，进一步证明了生成式AI在抗体工程领域的广泛应用潜力。

由于病毒基因组快速进化和新变种不断出现，早期开发的抗体逐渐失去了对新毒株的有效中和能力。为了应对这一挑战，百奥几何依托GeoBiologics智能蛋白计算平台，结合生成式AI与几何深度学习，构建了一套高效的抗体优化流程，加速新型抗体的设计与筛选。

8G3抗体是从早期康复者体内筛选出的广谱中和抗体，在多种变异株中均表现出良好的中和能力。然而，面对更晚出现的BA.2.75及其后续毒株，8G3的中和能力显著下降。特别是针对最新的JN.1变异株，其原始中和能力几乎完全失效。

为了解决这个问题，研究团队采用了两轮优化策略，通过AI精准筛选单点突变和组合突变，大幅提升8G3抗体的中和活性：

– 第一轮优化：AI算法精准锁定50个潜在单突变分子，并从中筛选出多个能够明显增强中和活性的突变点位，其中最佳单点突变可将中和活性提升47倍。
– 第二轮优化：基于第一轮实验数据，百奥几何利用GeoBiologics平台进一步微调自研几何深度学习算法GearBind，推荐最佳的组合突变方案。双点突变使中和活性提升100-300倍，四点突变则使中和活性提升1000-1500倍，甚至超越了8G3对抗原始毒株的能力。

GearBind模型的核心创新

GearBind是一种基于几何图神经网络的抗体亲和力优化模型，其核心创新包括：

– 多重关系图神经网络（Multi-Relational Graph Neural Network）：在抗体-抗原结合界面构建包含多层级相互作用的全局交互图，捕捉原子级、残基级、氨基酸级等多个尺度的信息，从而精准预测突变体的亲和力变化。
– 多级消息传递机制（Multi-Level Message Passing）：综合考虑蛋白结构邻近性和序列邻近性，从原子、原子对、氨基酸三个尺度学习抗体-抗原结合特性，特别是在涉及侧链重排和构象变化的情况下展现出卓越的建模能力。
– 对比学习预训练（Contrastive Pretraining）：使用对比学习技术，在大量无监督的蛋白质结构数据上进行预训练，提高了对抗体优化的适应性和可扩展性。

应用案例

GearBind不仅在8G3抗体优化中展现了卓越性能，还在其他生物医药任务中取得了显著成果。例如，在CR3022抗体优化实验中，GearBind精准预测了突变体的亲和力变化，最终实现了6.1倍的抗原结合亲和力提升。在肿瘤抗原5T4的纳米抗体优化任务中，GearBind同样成功将EC50降低了5.6倍。

本研究表明，生成式AI在抗体优化、生物制造等领域具有巨大潜力。通过生成式AI从头设计、多功能优化蛋白，可以精准调控蛋白的结构与功能，提高抗体的亲和力、稳定性和广谱性，推动智能化生物制造的发展，为人类健康提供更高效、精准、可复用、可扩展的策略和方法论。

本文来源：